Sepulangnya ke Indonesia, Rano semakin dikenal lewat sinetron Si Doel Anak Sekolahan yang fenomenal pada 1993-1997, di mana ia juga berperan sebagai produser dan sutradara. Kesuksesan di dunia hiburan membawanya ke dunia politik. 

Rano Karno (Instagram)

Dari 1997 hingga 2002, ia menjadi anggota MPR RI. Ia juga pernah menjadi Duta Niat Baik UNICEF untuk mempromosikan literasi. Rano juga sempat merilis album musik dan menulis buku The Last Barongsai pada 2010. 

Setelah lama berkecimpung di dunia hiburan, ia fokus pada karier politik, termasuk mencalonkan diri sebagai Wakil Gubernur DKI Jakarta pada 2007 dan Wakil Bupati Tangerang pada 2008, serta menjadi Wakil Gubernur dan Gubernur Banten hingga 2016.

Dalam kehidupan pribadinya, Rano Karno pernah menikah dua kali dan mengadopsi dua anak dari pernikahannya dengan Dewi Indriati.